Wyeth sempre deu um jeito de encaixar elemento nas paisagens de sua obra, fosse uma casa ou uma garota, que acenasse com certa esperança no fundo da tela. Começou a pintar cedo por influência do pai ilustrador. Não frequentou a escola por ser uma criança doente, mas o pai se encarregou de sua formação.

Wyeth, que expôs pela primeira vez em 1937, passou ao largo das discussões intelectuais que revolucionaram a arte americana e levaram ao advento do expressionismo abstrato nos anos 1950. Seu olhar denuncia certa nostalgia do mundo rural, incorporando o imaginário pastoral como se fosse um pintor do século 19, um Constable de cores claras e certa inclinação para o transcendentalismo.

Seu quadro mais famoso é "O mundo de Christina" (1948) paisagem cheia de melancolia, pintada, como muitas das suas telas, com têmpera de ovo, uma técnica que segundo ele o obrigava a desacelerar sua pintura.

Wyeth foi o primeiro artista norte-americano desde John Singer Sargent a ser admitido na Academia Francesa de Belas-Artes, e o primeiro artista norte-americano vivo a ter uma exposição na Real Academia de Artes de Londres, segundo a nota do museu.

Em 2006, uma exposição da sua obra no Museu de Arte de Filadélfia atraiu 177 mil visitantes, maior público para um artista vivo nesse museu.